Rätselhafter Sigma-Rezeptor
Der Sigma-Rezeptor weist einige Besonderheiten auf:
- Er gehört zu den Orphan-Rezeptoren, denn ein endogener Ligand ist bisher (stand 2025) nicht bekannt.
- Er kommt vor allem in der Membran des Endoplasmatischen Retikulums vor, statt in der Zellmembran (wo man Rezeptoren eigentlich erwartet).
- Seine Struktur hat kaum Gemeinsamkeiten mit anderen Rezeptoren, dafür 30% Identität und 69% Ähnlichkeit zu einem Enzym in Hefen, das an der Ergosterol-Synthese beteiligt ist.
- Es ist nicht ganz klar, wie sich eine Aktivierung auswirkt. Diskutiert werden:
- Modulation der Aktivität von Ionenkanälen, insbesondere des NDMA-Rezeptors,
- Tätigkeit als Chaperon, das heißt, er verändert die Faltung von Proteinen,
- Kommunikation zwischen endoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien mit Hilfe von Calcium-Ionen,
- Translokation als Mechanismus zum Ausüben seiner Funktionen.
Sigma-Rezeptoren werden auffällig viel von Krebszellen exprimiert; es bleibt zu klären, ob sich dadurch neuartige Chemotherapeutika entwickeln lassen oder ob σ-Agonisten ungünstige Auswirkungen auf Entstehung und Ausbreitung von Krebserkrankungen haben.
Wie bei anderen Rezeptoren auch, gibt es zwei Ausprägungen des Sigma-Rezeptors: σ1 und σ2. Der σ2-Rezeptor ist kaum erforscht; im Folgenden geht es um den σ1-Rezeptor.
Arzneimittel, die am σ1-Rezeptor angreifen, gehören unterschiedlichen Wirkstoffklassen an. Viele dieser Stoffe wurden entwickelt, bevor σ-Rezeptoren bekannt waren, entsprechend der damaligen Zeit sind viele dieser Stoffe dirty drugs, das heißt, sie beeinflussen noch weitere Rezeptoren. Das macht es auch relativ schwierig, den genauen Effekt der Aktion am σ1-Rezeptor zu beurteilen, insbesondere bei Stoffe, die auch an funktionell damit verbunden Strukturen wie dem NMDA-Rezeptor wirksam sind.
Sigma-Agonisten
Sigma-Agonisten gehören zu unterschiedlichen Wirkstoffklassen. Einige werden als Hustenstiller (genauer: zentral wirksame Antitussiva) verwendet. Andere wurden als Psychopharmaka (Opipramol gegen Angsterkrankung, Fluvoxamin gegen Zwangsstörung) oder Mittel gegen Allergie (Cloperastin) eingeführt, da sie noch weitere Rezeptoren beeinflussen. Auch das Steroid DHEA greift am σ1-Rezeptor an, allerdings erst in hoher Dosierung.
Sigma1-Agonisten werden als Mittel gegen Depression und kognitive Störungen getestet. Es wird vermutet, dass sie den NMDA-Rezeptor beeinflussen, die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren fördern und eventuell auch bei Suchterkrankung oder gegen Hirnschäden nach Schlaganfall nutzen könnten.
Antitussiva
Hustenstillung ist das traditionelle Anwendungsgebiet von σ1-Agonisten. Wegen der hustenreizstillenden Wirkung der Opiate wurde der σ1-Rezeptor zu Anfang für einen Opiat-Rezeptor gehalten. Im Unterschied zu Opiaten verursachen σ1-Agonisten keine Atemdepression und die Wirkung ist nicht durch Opiat-Antagonisten wie Naloxon beeinflussbar.
Zu σ1-agonistischen Antitussiva gehören Levodropropizin, Pentoxyverin, Dextromethorphan, Caramiphen und weitere. Viele dieser Arzneistoffe sind schon seit den 1950er Jahren auf dem Markt, als noch nicht viel über Arzneimittelwirkungen bekannt war. Verdacht auf σ1-Agonismus lässt sich aber ganz gut an den Nebenwirkungen festmachen: Typisch für hohe Dosen von σ1-Agonisten sind »nausea, dizziness, and drowsiness«.
Sigma-Antagonisten
Das Neuroleptikum Haloperidol ist unter anderem auch ein starker σ1-Antagonist. Diese Eigenschaft ist vermutlich dafür verantwortlich, dass Haloperidol die Wirkung von Opioiden moduliert. Haloperidol selbst ist nicht schmerzstillend, ermöglicht aber niedrigere Opioid-Dosierungen und scheint die von Opioiden verursachte Allodynie und Hyperalgesie zu verhindern. Der Mechanismus ist vermutlich, dass Haloperidol die Translokation des σ1-Rezeptors zum NMDA-Rezeptor verhindert und der NMDA-Rezeptor so »ausgebremst« wird.
Literatur
Eine umfassende deutschsprachige Übersichtsarbeit erschien 2017 in der Pharmazeutischen Zeitung. Da dem Online-Artikel die Abbildungen fehlen, sollten Sie die Ausgabe 5/2017 herunterladen.