Evergreening bezeichnet die Strategie, die Patentlaufzeit eines Arzneimittels zu verlängern. Ähnliche Strategien führen zu Patenten auf Nachfolgeprodukte; der Effekt für Patienten und Kostenträger ist jeweils gleich.

Seit der Preis eines Arzneimittels von den Herstellungskosten komplett entkoppelt ist, bestehen riesige Kostendifferenzen zwischen Originalen und Nachahmerprodukten. Originalanbieter versuchen mit mehreren Strategien, ihre Gelddruckmaschinen über den Ablauf der Laufzeit der Patente zu erhalten. Methoden:

• Erlangung zusätzlicher Patente, zum Beispiel für weitere Anwendungsgebiete.
• Änderung der Darreichungsform des Arzneimittels mit Neupatentierung der geänderten Form. Wenn möglich, wird eine 1:1 Austauschbarkeit der beiden Arzneiformen verhindert.
• Vermarktung eines weiterentwickelten Wirkstoffs, oft verbunden mit Einstellung des ursprünglichen Produktes.
• Verbreitung von FUD.

Ich habe mich auf markante Beispiele beschränkt. Oft werden Arzneimittel zu der Kaufkraft einzelner Länder angepassten Preisen angeboten – oder manche Länder erzwingen niedrigere Preise. Dann kommen Strategien gegen Grauimporte zum Einsatz, angefangen von der Verknappung der Produkte in manchen Ländern über Änderungen von Packungsgrößen bis hin zu geänderten Zusammensetzungen.

Bei Luxusgütern könnte das alles dem Markt überlassen werden. Doch Arzneimittel sind in vielen Fällen unentbehrlich, und so werden dann eben Menschenleben gegen untragbare Kosten für die Allgemeinheit ausgespielt. Falls Sie es noch nicht wissen: In der Krebstherapie kosten neu auf den Markt gebrachte Medikamente im Schnitt 12.000 Euro pro Monat und Patient, bei Ansprechraten unter 50 Prozent und einer Lebensverlängerung von im Schnitt wenigen Monaten. 

Was kann nicht gefahrlos ersetzt werden?

Zuerst drei Definitionen: Orale Bioverfügbarkeit ist der Anteil eines Wirkstoffes, der nach Einnahme im Blutkreislauf ankommt. Beispiel: Sie nehmen 1 Gramm Wirkstoff ein, und 600 mg finden sich im Blut. Dann beträgt die Bioverfügbarkeit 60 Prozent. Niedrige Bioverfügbarkeit geht oft auch mit schwankender Bioverfügbarkeit einher. Therapeutische Breite gibt den Sicherheitsabstand zwischen der wirksamen und der schädlichen Dosis an. Retardarzneimittel (oder neumodisch: Produkte mit veränderter Wirkstofffreisetzung) geben den Wirkstoff nicht sofort ins Blut ab, sondern über einen längeren Zeitraum. Aus meiner Sicht bestehen bei Arzneimitteln mit niedriger Bioverfügbarkeit, schwankender Bioverfügbarkeit und Arzneimitteln mit  geringer therapeutischer Breite große Risiken beim Austausch. Im Grunde findet dann eine Neueinstellung statt. Bei Retardarzneimitteln muss sichergestellt sein, dass der Retardeffekt beider Arzneien gleich ausgelegt ist.

Bevor der Begriff »me too« seine jetzige Hauptbedeutung fand, stand er im Pharmabereich für die Praxis von Pharmafirmen, ein vergleichbares Produkt zu einem Kassenschlager der Konkurrenz auf den Markt zu bringen. Im lukrativen Marktbereich der Originale muss wegen des Patentschutzes der Wirkstoff modifiziert werden – gerade so viel, dass die Wirkung erhalten bleibt und dennoch Patentierbarkeit entsteht. Der Hauptunterschied zwischen Patentierung eines Nachfolgers und »me too« ist sozusagen, dass mehrere ähnliche Konkurrenzprodukte von verschiedenen Firmen auf dem Markt sind. Gelegentlich handelt es sich bei solchen Produkten um Weiterentwicklungen, also echte therapeutische Fortschritte. Beispiele:

• Enalapril und Ramipril weisen genau den selben Wirkungsmechanismus und die selben Nebenwirkungen auf. Ramipril muss jedoch nur einmal täglich angewendet werden. Bei einer Dauermedikation ist das ein entscheidender Vorteil.
• Omeprazol und Pantoprazol weisen genau den selben Wirkungsmechanismus, das selbe Dosierungsintervall und die selben Nebenwirkungen auf. Pantoprazol geht jedoch weniger Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ein und ist daher bedenkenloser zu verschreiben.

Vieles, was im juristischen Bereich abläuft, gelangt nicht an die Öffentlichkeit. Manchmal fällt etwas auf, wie zum Beispiel Ende 2024, als Rivaroxaban in der Stärke 2,5 mg generisch auf den Markt kam, die gängigeren Stärken von 5 bis 20 mg jedoch nach wie vor nur in Form des Originalproduktes Xarelto® erhältlich waren.

Nebivolol

Beim Betablocker Nebivolol kam es durch Auseinandersetzungen um die Geltungsdauer eines Patentes dazu, dass Generika vorübergehend auf dem Markt waren und dann doch wieder aus dem Verkehr gezogen werden mussten. Die Firma Berlin-Chemie nutzte die Gelegenheit und nahm neben den Wettbewerbern auch Datenbankanbieter und die Handelskette mit juristischen Mitteln ins Visier. Dadurch kam es dazu, dass Pharmagroßhändler Unterlassungserklärungen abgaben, die auch noch Jahre nach Patentablauf von Nebilet® den Vertrieb von Generika behinderten.

Glatirameracetat

2024 wurde Firma Teva zu einer Strafe in Höhe von 426 Millionen Euro verurteilt, weil sie mit irreführenden Aussagen über Wettbewerber und mit »künstlicher« Verlängerung des Patentschutzes Nachahmer des bei multipler Sklerose verwendeten Mittels Copaxone® behindert hatte.

Modafinil

Bereits 2020 hatte Teva eine Strafe der EU-Kommission erhalten, damals jedoch, weil es ein Abkommen mit Cephalon, dem Anbieter von Vigil® gab, gegen entsprechende Zahlungen kein Generikum zu diesem Mittel gegen Narkolepsie auf den Markt zu bringen.

Änderungen der Arzneiform bringen zum Teil handfeste Vorteile für Patienten. Wegen Kostendämpfungsmechanismen kann es leider dazu kommen, dass Patienten aus eigener Tasche zulegen müssen, um diese Vorteile zu genießen.

Latanoprost

Augentropfen mit Latanoprost werden gegen Glaukom verwendet. Bei Xalatan® war lange Lagerung im Kühlschrank vorgeschrieben, erst kurz vor Patentablauf wurde zur Freude von Lieferkette und Patienten auf Lagerfähigkeit bei Raumtemperatur umgestellt. Nachahmerprodukte sind auch einige Jahre nach Patentablauf noch kühlungspflichtig. Darüber hinaus sind Xalatan® und auch das aus dem selben Haus stammende Generikum Latanoprost Pfizer® in Fläschchen abgefüllt, die sich auch mit eingeschränkter Motorik gut handhaben lassen. 

Glibenclamid

Euglucon® mit dem Wirkstoff Glibenclamid war in den 1980er Jahren das marktführende Arzneimittel gegen Typ2-Diabetes. Heute spielt es keine Rolle mehr, da Sulfonylharnstoffe (zu denen Glibenclamid gehört) langfristig schädliche Auswirkungen haben – im Unterschied zum in damaliger Zeit geschmähten Metformin.

Glibenclamid ist schlecht wasserlöslich, dadurch wurde nur ein Teil der Dosis vom Körper aufgenommen. Der Herstellerfirma gelang es schließlich, durch Mikronisierung (kleinere Teilchen) die Aufnahme zu verbessern, und so wurde Euglucon® 5 mg durch Euglucon N® mit 3,5 mg Wirkstoff bei gleicher Dosierung ersetzt – allerdings nur in Deutschland. Damit war nicht nur das Patent verlängert, sondern auch das Geschäft der Importeure verhagelt. Mir ist nicht bekannt, ob die Umstellung der Nenndosis dazu geführt hat, dass irrtümlich überdosiert
wurde – abwegig ist das nicht.

Nach Patentablauf kam es dann zu großen Problemen bei der Umstellung auf Generika einiger Anbieter, dies allerdings, weil die Nachahmer das Originalprodukt nicht genau genug nachgeahmt hatten. Euglucon flutete relativ schnell an, so dass, wenn es vor dem Essen genommen wurde, genau zur rechten Zeit vermehrt Insulin ausgeschüttet wurde. Bei einigen Nachahmern erfolgte eine langsamere Freisetzung des Wirkstoffes. Der Insulinspiegel wurde dann erst erhöht, wenn die Mahlzeit schon verdaut war. Folge: Unterzuckerung, von Übelkeit bis zum Koma. Solche Pannen sollten heute nicht mehr passieren; bei kritischen Wirkstoffen wird auf solchen Details geachtet.

Metoprolol

Metoprolol ist ein häufig verordneter Betablocker, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz oder Bluthochdruck. Vor Patentablauf wurden die gewöhnlichen Tabletten aus dem Handel genommen, ebenso die Retardtabletten. Dafür kam mit Beloc Zok® eine neue Retardtablette mit speziellen Eigenschaften auf den Markt:

• Gleichmäßige Wirkung über 24 Stunden
• Teilbare Tablette mit Retard-Mikropellets
• Statt Metroprololtartrat wurde Metoprololsuccinat verwendet. Durch den Austausch des Salzes änderte sich die Standarddosis von 100 auf 95 mg. Für die Wirkung ist die Art des Salzes belanglos.

Tacrolimus

Tacrolimus wird zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen eingesetzt. Ursprünglich war das zweimal täglich einzunehmende Prograf® im Handel, ergänzt wurde es dann durch Advagraf® mit einer einzigen Dosis pro Tag. Die Umstellung kann nicht 1:1 erfolgen, da mit Advagraf® nur etwa 90 Prozent des Wirkspiegels erreicht werden. Die Fachinformation empfiehlt Blutspiegelkontrollen und weist darauf hin, das unsachgemäße Umstellung zur Transplantatabstoßung führen kann.

Wirkstoffänderungen ermöglichen keine Patentverlängerung, aber man kann ein Nachfolgeprodukt einführen, das alte aus dem Handel nehmen und dadurch alle Patienten umstellen lassen, bevor das Patent abgelaufen ist. Zwei nahe liegende Strategien werden oft verwendet.

Aktive Enantiomere

tl;dr

Falls der folgende Abschnitt zu wissenschaftlich wird, hier die Kurzfassung: Zu manchen Stoffen gibt es ein Spiegelbild (wie bei zwei Handschuhen). Das Gemisch nennt man Racemat, die Reinstoffe Enantimoere. Oft hängt die Wirkung nur an einem Enantiomer. Dann kann man es mit halber Dosierung des Racemates bei gleicher Wirkung und gleichen Nebenwirkungen einsetzen.

Vorsicht, Chemie! 

Wenn ein Stoff ein Asymmetriezentrum besitzt, gibt es zwei spiegelverkehrte Moleküle (Enantiomere), die einander wie ein Paar Handschuhe gleichen. Da biologische Moleküle im Körper ebenfalls asymmetrisch sind, ist es oft so, dass nur eines der beiden Enantiomere eines Arzneimittels die Wirkung trägt. Das andere verhält sich hoffentlich neutral, im ungünstigen Fall verursacht es Nebenwirkungen. Es liegt also nahe, nur das wirksame Enantiomer einzusetzen. 

Im Idealfall kommt von Anfang an das wirksame Enantiomer auf den Markt, allzu oft wird aber zuerst das Razemat vermarktet und das wirksame Enantiomer erst als Nachfolger, denn Enantiomerentrennung ist aufwendig, stereoselektive Synthese (die Steuerung der Herstellung, so dass nur eines der beiden entsteht) ist leider nicht immer möglich. Die Umstellung vom Racemat auf ein Enantiomer erfolgt dann typischerweise so, dass das Nachfolgeprodukt den »neuen« Wirkstoff in halber Dosierung bei gleicher Wirkung und gleichen Nebenwirkungen enthält. 

Wann ist eine Trennung sinnlos?

• Wenn die Enantiomere im Körper ineinander umgewandelt werden oder
• wenn beide Enantiomere zur Wirkung beitragen.

Wenn ein Molekül mehrere Asymmetriezentren hat, entstehen Diastereomere, die sich in ihren Eigenschaften deutlich unterscheiden. Hier wird der wirksame Stoff nahezu immer in Reinform verwendet.

Beispiele

In der Tabelle finden Sie typische Beispiele. Zwei Besonderheiten möchte ich herauspicken:

Omeprazol und Esomeprazol

Omeprazol (Antra® und Generika ) war der erste verfügbare effektive Säureblocker bei Magengeschwüren. Der Nachfolger Esomeprazol (Nexium® und Generika) wird in den selben Dosierungen vermarktet. Grund ist, dass die Enantiomere im Körper ineinander umgewandelt werden.

Zopiclon und Escopiclon

Das Schlafmittel Zopiclon (Ximovan® und Generika) ist bei älteren Personen – und das ist genau die Zielgruppe für Schlafmittel – mit 7,5 mg eher überdosiert. Mit der Einführung von Eszopiclon (Lunivia®) wurde die Gelegenheit ergriffen, die Dosierung nach unten anzupassen. Es gibt Tabletten mit 1, 2 und 3 mg. Als weitere Besonderheit ist die maximale Anwendungsdauer von Eszopiclon länger als die anderer Schlafmittel.

Prodrugs

Wirkstoffe werden im Körper umgewandelt. Wird ein Arzneimittel eingenommen, beginnen die Umwandlungen in Mund und Magen, dann in der Darmwand und der Leber, bevor es in den Blutkreislauf kommt. Weitere Umwandlungen führen dann zu Abbau und Ausscheidung. Ein Prodrug ist ein Stoff, der erst im Körper in die Wirkform umgewandelt wird. Drei wichtige Gründe, Prodrugs einzusetzen sind

• bessere Haltbarkeit durch erhöhte chemische Stabilität
• Erhöhung der Bioverfügbarkeit
• Retardeffekt

Ein weiterer Grund ist die Möglichkeit, das Prodrug patentieren zu lassen. Prodrugs setzen voraus, dass die Aktivierung im Körper tatsächlich stattfindet, genetische Unterschiede sollten sich möglichst nicht auswirken.

Aciclovir und Valaciclovir

Aciclovir wird gegen Viren aus der Herpesfamilie eingesetzt. Die Dosierung bei Gürtelrose beträgt 5 mal täglich 800 mg (insgesamt 4000 mg pro Tag). Valaciclovir ist ein Prodrug von Aciclovir, das eine deutlich bessere Bioverfügbarkeit hat. Die Dosierung reduziert sich dadurch auf 2 mal täglich 1000 mg; ein deutlichher therapeutische Fortschritt.

Aktive Metaboliten

Wirkstoffe werden vom Körper verändert, bevor sie ausgeschieden werden. Die veränderten Produkte heißen Metaboliten. Manche Metaboliten verhalten sich neutral, andere tragen zur Arzneimittelwirkung bei. Das sind dann aktive Metaboliten. Es kann sinnvoll sein, statt eines Arzneistoffes einen aktiven Metaboliten einzusetzen, wenn

• das Wirkungsprofil des Metaboliten besser ist oder
• die Therapiedauer besser gesteuert werden kann.

Dass man mit einem aktiven Metaboliten ein neues Patent erhalten kann, kommt noch als Sahnehäubchen dazu.

Diazepam und Oxazepam

Beide Substanzen sind Benzodiazepine und wurden unter anderem zur Beruhigung verordnet. Benzodiazepine spielen keine große Rolle mehr im Arzneimittelmarkt, da sie stark abhängig machen. Oxazepam ist Metabolit von Diazepam. Es wurde unter dem Namen Adumbran® als Me-Too-Produkt zu Valium® auf den Markt gebracht. Oxazepam bildet keine aktiven Metaboliten. Die Wirkungsdauer von Oxazepam ist kürzer als die von Diazepam und weniger altersabhängig, es hatte also durchaus Vorteile.

Codein und Morphin

Codein wurde früher viel als Hustenblocker und in höherer Dosierung als Schmerzmittel eingesetzt. Wie sich herausstellte, beruht die Wirkung gegen Schmerzen überwiegend darauf, dass Codein im Körper zu Morphin verstoffwechselt wird. Es handelte sich in gewisser Weise um eine Umgehung der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung und der verbreiteten Vorbehalte gegen Morphin. Leider wird Codein nicht von jedem Menschen gleich verarbeitet. Sogenannte schnelle Metabolisierer (mit sehr aktiven CYP2D6-Enzymen) nehmen die Umwandlung so schnell vor, dass es nach Codein-Einnahme zu einer Morphin-Überdosis kommen kann. Die EU hat daher 2022 den Gebrauch von Codein insbesondere bei Kindern stark eingeschränkt.

Beim Repurposing wird ein bekanntes Arzneimittel unter neuem Namen und mit einem anderen Anwendungsgebiet auf den Markt gebracht. Wenn das Anwendungsgebiet tatsächlich neuartig ist, gibt es frischen Patentschutz. Besonders attraktiv für den Hersteller ist es, wenn das neue Produkt unter die Orphan-Drugs-Regelung fällt.

Memantin

Memantin war bis in die 1990er Jahre unter dem Warenzeichen Akatinol Memantine® unter anderem bei hirnorganischem Psychosyndrom zugelassen. Nachdem eine Studie die Wirksamkeit bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer Demenz zeigte, nahm der Hersteller das Produkt vom Markt und bot es unter dem Warenzeichen Axura® gegen Alzheimer-Demenz zu höherem Preis an.

Ketoconazol

Ursprünglich wurde Ketoconazol gegen Pilzerkrankungen verwendet, zum Einnehmen unter dem Namen Nizoral®. Wegen zahlreicher Wechselwirkungen wurde es durch besser verträgliche Mittel vom Markt verdrängt. Eine der Wechselwirkungen ist eine Störung der Cortison-Synthese, und so fand Ketoconazol den Weg zurück auf den Arzneimittelmarkt zur Unterdrückung der Cortisonbildung bei Cushing-Syndrom, als Orphan Drug dann zum gut zehnfachen Preis.

Chenodeoxycholsäure

Ich verweise hier einfach auf einen Artikel im Arznei-Telegramm. Der Preis wurde um das 300-fache erhöht (nein, nicht um 300 Prozent, um 30.000 Prozent).