Ketamin ist seit langem als Narkosemittel bekannt. Es hat einige Vorteile gegen andere Narkosemittel (z.B. fällt der Blutdruck nicht ab), aber durchaus auch Nachteile (z.B. unangenehme Halluzinationen in der Aufwachphase). Es besteht aus zwei spiegelbildlichen Molekülen, Esketamin und Arketamin. In vielen Ländern wird das Gemisch beider Moleküle zur Narkose verwendet, obwohl Esketamin stärker wirksam ist; in Deutschland ist beides erhältlich. Zufällig wurde entdeckt, dass Ketamin stark gegen Depression wirkt, insbesondere auch gegen Suizidgedanken und insbesondere auch bei Patienten, die auf typische Antidepressiva nicht ansprechen. Die Wirkung einer Infusion hält einige Tage an.

Esketamin wurde dann in Form von Nasenspray zur Depressionsbehandlung auf den Markt gebracht. Wegen Nebenwirkungen und Missbrauchsrisiko darf es nur unter unmittelbarer ärztlicher Aufsicht angewendet werden. Die Wirkung einer einmaligen Anwendung hält einige Wochen an.

Ketamin ist ein starker NDMA-Antagonist, andere NMDA-Antagonisten zeigen jedoch keine antidepressive Wirkung. Ketamin ist auch Agonist am σ(Sigma)-Rezeptor . Das hat es mit dem als Hustenstiller bekannten Dextromethorphan gemeinsam, das inzwischen auch bei Depression angewandt wird (was nur mit pharmazeutischen Tricks funktioniert). Wie die antidepressive Wirkung von Ketamin genau zustande kommt, ist jedoch unklar. Andere NMDA-Antagonisten wie Memantine zeigen keine antidepressive Wirkung.

Die gängigste Theorie nimmt an, dass es durch Ketamin zu einer starken Glutamat-Ausschüttung kommt. Da Ketamin die NMDA-Rezeptoren blockiert, werden durch dieses Glutamat AMPA-Rezeptoren stimuliert und das stößt eine Kaskade an, die letzlich zur Ausschüttung von Wachstumsfaktoren führt.

Die nächste Hypothese geht etwas mehr ins Detail. Ketamin wird im Körper zu Hydroxynorketamin metabolisiert. Dieses wirkt nicht als NMDA-Antagonist, dadurch fallen die meisten unerwünschten Wirkungen weg, stimuliert aber die AMPA-Rezeptoren. Wenn das so ist, wäre eine  Behandlung mit Hydroxynorketamin statt Esketamin weit zweckmäßiger.  Für Chemiker: Hydroxynorketamin hat im Unterschied zu Ketamin gleich zwei Asymmetriezentren, dadurch gibt es vier Stereoisomere. Davon hat vermutlich nur (2R,6R)-Hydroxynorketamin eine antidepressive Wirkung. Es ist anzunehmen, dass dieses Isomer bevorzugt aus Arketamin gebildet wird. Es gibt ohnehin Hinweise auf eine NDMA-unabhängige Wirkung von Arketamin gegen Depression. Das wirft die Frage auf, warum dann ausgerechnet Esketamin gegen Depression vermarktet wird. Es könnte damit zusammenhängen, dass für Esketamin zulassungstaugliche Studien zur Anwendung als Narkosemittel vorliegen, für Arketamin und Hydroxynorketamin jedoch nicht.

Eine weitere Theorie geht davon aus, dass Ketamin insbesondere in der lateralen Habenula, dem »negativen Belohnungszentrum« des Gehirns, als NMDA-Antagonist wirkt und dadurch antidepressiv wirkt. Damit ist die nachgewiesene Wirkung auf Wachstumsfaktoren allerdings nicht erklärt.

Dextromethorphan ist als Hustenstiller bekannt und rezeptfrei erhältlich. Es besitzt jedoch auch viele Eigenschaften von Psychopharmaka, unter anderem ist es ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Diese kommen allerdings normalerweise nicht zum Tragen. Wie kommt das?

Dextromethorphan wird nach der Einnahme zum großen Teil sofort vom Körper abgebaut; die orale Bioverfügbarkeit beträgt 1%, das heißt, im Blut kommt nur etwa 1% der Dosis an. Für den Abbau ist der Enzymkomplex CYP2D6 hauptverantwortlich. Etwa 9% der Bevölkerung haben schlecht funktionierendes CYP2D6, sie bekommen erhebliche Nebenwirkungen nach Einnahme von Dextromethorphan.

Um Dextromethorphan bei Depression einsetzen zu können, muss in den Abbau eingegriffen werden. In den USA sind zwei Produkte auf dem Markt, die diesen Trick nutzen: In einem der Produkte wird Dextromethorphan mit Chinidin kombiniert. Chinidin wurde früher gegen Herzrhythmusstörungen verwendet. Hier wird es in einer Dosis eingesetzt, die nicht auf das Herz wirkt, sondern nur eine Nebenwirkung von Chinidin – CYP2D6 zu hemmen – ausnutzt. So kommt man auf wirksame Dextromethorphan-Blutspiegel. Im zweiten Produkt ist Dextromethorphan mit dem Antidepressivum Bupropion kombiniert, man nutzt sowohl die antidepressive Wirkung von Bupropion wie auch seine CYP2D6-Hemmung.

In manchen Ländern ist der Hustenstiller Dimemorfan verfügbar. Im Unterschied zu Dextromethorphan ist er kein NMDA-Antagonist. Ob er sich zur Depressionsbehandlung eignet, ist nicht untersucht.

Zu Dextromethorphan gibt es ebenfalls ein Enantiomer, also eine spiegelbildliche Verbindung, das nicht verkehrsfähige Levomethorphan. Entfernt man davon eine Methylgruppe, erhält man Levorphanol. Beide Stoffe sind opiodartige Schmerzmittel. Dextromethorphan zeigt keine opiodartige Wirkung.