Es geht hier in erster Linie um Theorien, die die Wirkung von Arzneimitteln erklären. Wie es tatsächlich zu einer Depression kommt, steht weitgehend im Dunkeln. Arzneimittel gegen Depression stammen aus ganz unterschiedlichen Wirkstoffgruppen. Die ersten Arzneimittel gegen Depression wurden nicht gezielt entwickelt, sondern es wurde zufällig entdeckt, dass sie wirken. Erst Jahre später wurde die Wirkweise aufgeklärt.

In alten Zeiten wurde zwischen exogener (objektive Ursache, zum Beispiel Tod einer Bezugsperson) und endogener Depression (keine klar erkennbare Ursache) unterschieden. Daraus ergeben sich keine Konsequenzen für die Behandlung. Zudem erklärt das nicht, warum ein Mensch nach dem Tod einer Bezugsperson eine Depression entwickelt, ein anderer sich nach der Trauerphase fängt.

Dies ist die älteste Hypothese. Es wird vermutet, dass einige Neurotransmitter (Botenstoffe, die Informationen zwischen Nervenzellen übertragen) bei Depression in zu geringem Maße ausgeschüttet werden. Dies betrifft in erster Linie Serotonin, in zweiter Linie Noradrenalin; teilweise lässt sich dieser Mangel mit moderner Bildgebung nachweisen. Das Gehirn reagiert auf den Mangel an Neurotransmittern, indem es die Anzahl der Rezeptoren für diese Neurotransmitter erhöht.

Zur Therapie werden Arzneimittel verwendet, die dafür sorgen, dass ausgeschüttete Neurotransmitter länger am Ort der Wirkung (im synaptischen Spalt) verbleiben. Dies hat erstmal Vorteile gegenüber einer direkten Verabreichung von Neurotransmittern oder deren Analoga, da letztlich die Wirkung von vom Körper selbst ausgeschütteten Stoffen verstärkt wird und damit ein gezielterer Effekt erreicht wird, als wenn dieser Stoff von außen zugeführt werden würde. 

Eine große Frage im Zusammenhang mit der Monoamin-Hypothese ist, warum die Wirkung von Antidepressiva erst nach mehreren Wochen einsetzt. Eine mögliche Erklärung sieht so aus: Wird ein Wiederaufnahmehemmer eingenommen, so führt dies zu erhöhten Konzentrationen des Neurotransmitters. Die erhöhten Konzentrationen sorgen praktisch ohne Verzögerung für Nebenwirkungen. Wenn diese erhöhten Konzentrationen einige Zeit bestehen, kommt es jedoch zu Umbauvorgängen, insbesondere werden überschüssige Rezeptoren für diese Neurotransmitter abgebaut. Diese Umbauvorgänge führen dann zur Normalisierung der Vorgänge im Gehirn.

Allerdings gibt es einige ungeklärte Fragen im Zusammenhang mit der Monoamin-Hypothese: Wie kommt es, dass bei einigen Patienten die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin wirksam ist, bei anderen die Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin? Wie kommt es dazu, dass nur etwa der Hälfte der Patienten mit Wiederaufnahmehemmern geholfen werden kann?

Darüber hinaus stellt sich die Frage, wie ein therapeutischer Effekt nach dem Absetzen des Arzneimittels erhalten bleiben kann.

Gängige Arzneimittel, die diesem Paradigma folgen, sind die SSRI (Selective Serotonin Update Inhibitor), die SNRI (Serotonin/Norepinephrin Update Inhibitor) und die trizyklischen Antidepressiva. Sie führen jeweils dazu, dass die Neurotransmitter nach der Ausschüttung nicht sofort wieder aufgenommen werden.

Etwas unspezifischer, dafür deutlich stärker wirken MAO-Hemmer: Sie verhindern den Abbau der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopa durch das Enzym Monoaminoxidase. Leider verhindern sie auch den Abbau einiger Arzneimittel und den Abbau biogener Amine in der Nahrung. Dadurch ist eine MAO-Hemmer-Therapie sehr anspruchsvoll beziehungsweise riskant, wenn Wechselwirkungen und Diätvorschriften nicht beachtet werden. So kann zum Beispiel eine Mahlzeit mit Käse durch das darin enthaltene Tyramin zu einer Blutdruckkrise führen.

Bei Depressionen leidet die Neuroplastizität. Das bedeutet, dass keine neuen Nervenverbindungen gebildet werden und vorhandene Verbindungen teilweise zurückgebildet werden. Auch hier gilt, dass diese Veränderungen per Bildgebung sichtbar gemacht werden können. 

Es ist also attraktiv, durch Ausschüttung von Wachstumsfaktoren die Neubildung von Verknüpfungen zwischen Nervenzellen anzustoßen. Ein wichtiger Wachstumsfaktor ist BDNF, und tatsächlich lässt sich die Ausschüttung von BDNF und die darauf folgende Neubildung von Nervenverbindungen sowohl durch Elektrokrampftherapie als auch durch (Es-)Ketamin hervorrufen. Leider sind weder die Elektrokrampftherapie noch diese beiden Arzneimittel in der Lage, die Ausschüttung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten.

Sphingomyeline sind wichtige Bestandteile der Zellmembran. Beim Abbau von Sphingomyelinen entstehen Ceramide, die weiter zu Sphingosinen abgebaut werden. Es gibt Hinweise darauf, dass bei Depression Sphingomyelinase überaktiv ist und dadurch einerseits Sphingomyeline fehlen, andererseits zu viele Ceramide entstehen. FIASMA ist ein Akronym für Stoffe, die die Sphingomyelinase hemmen. FIASMAS wirken im Tiermodell gegen Depression. Interessanterweise finden sich in der veröffentlichten Liste der auf FIASMA-Eigenschaft getesteten Stoffe einige Psychopharmaka.

Depression könnte in einigen Fällen die Folge einer Infektion sein. Seit den 1980er Jahren diskutierter Erreger ist das Bornavirus, das vor allem Erkrankungen bei Pferden verursacht. Ein Ende der 1990er Jahre gestartetes Forschungsprojekt am Robert-Koch-Institut unter Leitung von Dr. Liv Bode wurde 2005 nach Zwistigkeiten ohne eindeutiges Ergebnis eingestellt. Ein Übersichtsartikel im Deutschen Ärzteblatt fasst die Geschichte zusammen. 

Es ist durchaus denkbar, dass einige Depressionen viral verursacht sind und dann gegebenenfalls auch mit einem Virustatikum wie Amantadin (das allerdings auch als NMDA-Antagonist Wirkungen im Gehirn hat) behandelt werden können. Es ist auch denkbar, dass eine Virusinfektion einen Autoimmunprozess anstößt, der nach der Beseitigung des Virus weiter läuft. Dann ist eine Behandlung mit Virustatika nutzlos, obwohl die Erkrankung von einem Virus verursacht ist.

Patienten mit Depressionen weisen anscheinend ein verändertes Mikrobiom (eine veränderte Zusammensetzung der Mikroorganismen im Darm) im Vergleich zur Normalbevölkerung auf. Aufgrund der postulierten Darm-Hirn-Achse könnte das dazu führen, dass die veränderte Darmflora die Psyche verändert, vielleicht aber indirekt durch von Mikroorganismen veränderten Tryptophan-Abbau – siehe Kynurenin-Theorie auf dieser Seite – oder durch verminderte Produktion antientzündlicher kurzkettiger Fettsäuren. Interessanterweise haben Antidepressiva wie Fluoxetin oder Desipramin auch antibiotische Eigenschaften, das heißt, es wäre auch denkbar, dass Antidepressiva auf indirekte Weise wirken, indem sie die Darmflora verändern und so über die Darm-Hirn-Achse eine Depression gebessert wird. Dies ist jedoch sehr hypothetisch. Schließlich könnte die veränderte Darmflora auch Folge der Depressionstherapie sein oder beidem könnte eine gemeinsame, bisher nicht bedachte Ursache zugrunde liegen. Versuche, Depression mit Stuhltransplantation zu heilen, wurden bisher nicht unternommen.

Wochenbettdepression wird vermutlich durch den schnellen Abfall der Blutspiegel verschiedener Hormone in Folge der Geburt verursacht. In den USA wird in diesem Fall das Neurosteroid Brexanolon als mehrtägige Infusion nach der Geburt verabreicht. Brexanolon greift an GABA-Rezeptoren an und hat damit einen anderen Wirkungsmechanismus als alle bisher besprochenen Mittel.

Kynurenin und Kynurensäure entstehen beim Abbau der essentiellen Aminosäure Tryptophan. Dabei entsteht zuerst Kynurenin, das dann teilweise in Kynurensäure umgewandelt wird. Bei Schizophrenie sind erhöhte Mengen von Kynurensäure im Gehirn aufgefallen, bei Depression infolge von Stress erhöhte Mengen von Kynurenin. Es reicht jedoch nicht aus, die Blutspiegel einzelner Substanzen zu betrachten, entscheidend ist eher deren Verhältnis zueinander. Nach anderen Quellen geht Depression mit einer Verminderung der Kynurensäurebildung einher, dafür entsteht mehr neurotoxische Chinolinsäure aus Kynurenin. Ein möglicher Mechanismus ist, dass das Stresshormon Cortisol den Abbau von L-Tryptophan zu Kynurenin fördert. Neben erhöhten Kynurenin-Mengen entsteht dann weniger Serotonin aus L-Tryptophan. 

Kynurenin senkt indirekt die Dopamin-Spiegel und kann daher an depressiven Symptomen beteiligt sein, auch der gerade beschriebene Serotoninmangel trägt vermutlich zu Depression bei. Ausdauersport führt zu vermehrtem Abbau von Kynurenin im Körper; die dabei entstehende Kynurensäure kann nicht in das Gehirn eindringen. Sport trägt vermutlich auch auf diesem Weg zur Besserung von Depressionen bei. Falls ein Vitamin B₆-Mangel besteht, sollte dieser ausgeglichen werden, denn auch Vitamin B₆ wird für den Abbau von L-Tryptophan benötigt.

Quelle zu Kynurenin und zu Kynurensäure (mit Verweisen zu Fachartikeln). 

Nach Vorbereitung in Form mehrerer therapeutischer Sitzungen durchlebt man mit Hilfe von Psilocybin einen Trip. Dabei entsteht mystisches Erleben, das die Stimmung über Monate heben kann. Soweit die Theorie. Forschungen laufen noch, in Deutschland ist diese Therapieform 2025 illegal, in Australien zum Beispiel bereits legalisiert. Psilocybin ohne entsprechendes therapeutisches Setting anzuwenden, ist mit Sicherheit gefährlich; es gibt Berichte über Selbstverletzungen und Suizidgedanken in Folge einer Psilocybin-Anwendung.